Trudno się dzisiaj uchronić przed kolejnymi doniesieniami, czy to na temat przebiegu szczepień na COVID-19, czy to ich rzekomym ryzyku i szkodliwości, czy wreszcie o ich skuteczności, lub przeciwnie. Wiele osób wyraża swoje opinie na ten temat, tak publicznie, jak i prywatnie, jednak raczej niewiele naprawdę rozumie jak – na jakiej zasadzie – te szczepionki w ogóle działają, jaki jest ich mechanizm, jakie jest ich ryzyko, oraz na czym polega ich odmienność i nowość, w porównaniu z tradycyjnymi. Wszyscy niby wiemy, że zostały opracowane i dopuszczone do stosowania niesłychanie szybko – jak na szczepionki – bo w ciągu niecałego roku, ale mało kto zdaje sobie sprawę dlaczego to było w ogóle możliwe. Spróbujmy sobie tu, przynajmniej po części, odpowiedzieć na te pytania a, przy okazji, wskazać na częściowo polskie pochodzenie technologii, która te szczepionki umożliwiła.
Ilustracja: Wilfried Pohnke z Pixabay
Wprawdzie w opracowaniu na świecie jest obecnie ponad 50 różnych szczepionek przeciwko COVID-19, w tej chwili na rynku amerykańskim dostępne na razie są tylko dwie, a na polskim — tylko jedna. Jedna, to produkt koncernu farmaceutycznego Pfizer we współpracy z niemiecką firmą BioNTech; druga, niedostępna na razie w Polsce, to szczepionka stosunkowo młodej firmy Moderna z Massachussets. Obie szczepionki łączy wspólna nić, ktorej istotny fragment przewija się przez Warszawę, o czym mało kto wie. Ta wspólna nić to fakt, że są to tzw. szczepionki mRNA, w skonstruowaniu których istotny udział mieli uczeni związani z Uniwersytetem Warszawskim.
Szczepionki tradycyjne
Co to właściwie jest szczepionka? W swoim założeniu, jest to preparat aktywny biologicznie, podawany człowiekowi zdrowemu, który imitując naturalne zakażenie drobnoustrojem takim jak wirus czy bakteria, prowadzi do rozwoju odporności.
Normalnie, odporność taka mogłaby się rozwinąć samoistnie po przebytym zakażeniu lub chorobie. Niektóre choroby mają jednak na tyle ciężki przebieg i mogą powodować na tyle groźne powikłania, że narażanie się na rzeczywiste zakażenie jest bardzo ryzykowne. W celu zapobiegania takim chorobom, przeprowadza się szczepienia, podając ludziom zdrowym preparaty uzyskane z zabitych, lub żywych lecz bardzo osłabionych drobnoustrojów chorobotwórczych, albo też z ich oczyszczonych fragmentów, które jednak są na tyle charakterystyczne, aby wywołać w organiźmie reakcję obronną i sprowokować nabudowanie odporności na przyszłość. Czynniki takie, które są w stanie wywołać reakcję odpornościową noszą nazwę antygenów.
Zauważmy, że szczepionka to nie lek. Raczej nie podaje się szczepionki osobom zakażonym, bo takie osoby już mają styczność z prawdziwym drobnoustrojem, a więc z jego pełnym spektrum działania. Podaje się je osobom zdrowym, które nie zetknęły się jeszcze z danym antygenem, aby niejako "nauczyć" ich układ immunologiczny w jaki sposób stawić czoła nowemu zagrożeniu, ale bez wywoływania pełnych objawów potencjalnie ciężkiej choroby.
Może się też zdarzyć, że szczepionkę podaje się osobie, która już przebyła chorobę, aby niejako "przypomnieć" układowi odpornościowemu przed jakim zakażeniem ma się bronić i w jaki sposób.
Podstawowym składnikiem tradycyjnej szczepionki są zatem antygeny, na przykład wirusowe, a więc substancje pobudzające układ odpornościowy do wytworzenia ochrony przeciw drobnoustrojom chorobotwórczym. Wprowadzony do organizmu antygen ze szczepionki pobudza komórki układu odpornościowego do produkcji swoistych przeciwciał, a więc białek w swojej strukturze wyspecjalizowanych do unieszkodliwienia tego właśnie antygenu.
Tzw. komórki pamięci immunologicznej, które zapewniają długotrwały efekt ochronny szczepienia, mogą zostać też w tym procesie "zaprogramowane" tak, że jeżeli dojdzie do ponownego kontaktu z drobnoustrojem chorobotwórczym, będą one prowadzić do wytworzenia specyficznych przeciwciał, które uniemożliwiają rozwój choroby. Tak więc niesamowicie skomplikowany – ale nieprawdopodobnie skuteczny – system naturalnej obronności organizmu jest w ten sposób przygotowany do walki.
Szczepienie przeciw danej chorobie zazwyczaj składa się z kilku dawek, które należy podać w konkretnych przedziałach czasowych, po osiągnięciu wymaganego wieku i w określonych odstępach tak, aby układ immunologiczny biorcy mógł uzyskać jak nawiększą zdolność zwalczania tej choroby.
Szczepionka jest zatem sprytnym sposobem wywołania skądinąd naturalnej odpowiedzi immunologicznej w organizmie, ale bez powodowania potencjalnie ciężkiej choroby. Głównym celem szczepionki przeciwko danemu czynnikowi zakaźnemu, na przykład wirusowi wywołującemu COVID-19, jest nauczenie układu odpornościowego jak wygląda ten wirus. Wyszkolony układ odpornościowy energicznie i skutecznie zaatakuje wirusa, jeśli ten kiedykolwiek dostanie się do organizmu.
Dodatkowo, oprócz antygenu, każda szczepionka zawiera substancje konserwujące i środki stabilizujące, a także substancje wzmacniające i przyśpieszające pojawienie się odporności zwane adjuwantami, a proces produkcyjny może też pozostawić śladowe ilości różnego rodzaju innych związków ubocznych, które w efekcie są pewnym zanieczyszczeniem szczepionki. Substancje te mogą istotnie wywoływać u niektórych, zwykle bardzo nielicznych, biorców nawet poważne reakcje czy to natury uczuleniowej, czy to toksycznej, co przyczyniło się niewątpliwie do narastania nastrojów anty-szczepionkowych wśród niektórych osób.
Generalnie jednak, nikt, kto posiada nawet elementarną więdzę medyczną, nie kwestionuje zasadności samej idei szczepionek. Przyczyniły się one do wyeliminowania niektórych bardzo w przeszłości groźnych chorób. Niektórzy twierdzą, że "Szczepionki zapobiegające chorobom zakaźnym są największą innowacją medyczną wszechczasów". [27]
W biologii zresztą, a w medycynie w szczególności, nic nie objawia się w zdecydowanie czarno-białej perspektywie — raczej zawsze mamy do czynienia z rachunkiem korzyści i kosztów.
Krótki kurs genetyki molekularnej
Zanim możemy wyjaśnić na czym polega działanie nowatorskich szczepionek mRNA, potrzebne nam będzie elementarne zrozumienie procesu ekspresji genetycznej, czyli tego w jaki sposób materiał genetyczny – instrukcje życia zawarte w naszych genach – są interpretowane i przekładają się w praktyce na wygląd, strukturę i działanie naszego organizmu.
Struktura DNA i alfabet życia (Źródło: American Society of Human Genetics)
Wszyscy dziś wiedzą, że informacja genetyczna jest przechowywana w komórce żywej w postaci podwójnej spirali kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA). DNA składa się z "klocków" zwanych nukleotydami. Bez zagłębiania się w szczegóły, wystarczy powiedzieć, że istnieją cztery rodzaje nukleotydów DNA, oznaczanych literami A, C, G i T oraz, że litery te biorą się od nazwy chemicznej specyficznej zasady azotowej, która nadaje danemu nukleotydowi jego symbol (adenina, cytozyna, guanina, tymina). Od lat 60-tych ubiegłego stulecia wiemy już, że te cztery litery to alfabet życia, w którym zapisany jest kod genetyczny wszystkich żyjących organizmów na Ziemi.
Wszystkie informacje, które przekazywane są z pokolenia na pokolenie o tym, jak zbudowany jest i jak ma funkcjonować dany organizm, to ciągi tych czterech liter, nukleotydów zwiniętych w słynną spiralę DNA i – w przypadku, na przykład, komórek ludzkich – ciasno upakowanych w tzw. chromosomy wewnątrz jądra komórkowego.
Nukleotydy w ogóle mają fundamentalne znaczenie biologiczne, tym większe, że nie tylko są składnikami naszego materiału genetycznego, ale są zaangażowane w szereg fundamentalnych procesów w organiźmie. Po pierwsze, magazynują one energię. Po drugie, pracując jako tzw. kofaktory enzymów, katalizują reakcje biochemiczne w komórce. Po trzecie, służą do komunikacji wewnątrz- i międzykomórkowej. Po czwarte, są czynnikiem transportu różnych składników potrzebnych komórkom. Ale, pomimo swego znaczenia — to nie one są podstawowymi składnikami życia.
Ekspresja genów
W jaki sposób materiał genetyczny jest wykorzystywany w praktyce, przez komórki naszego organizmu?
Otóż cała struktura, wygląd i funkcjonowanie nas i wszystkich innych istot żywych na Ziemi zależne jest od substancji zwanych białkami. Większość zadań w komórce, niezbędnych do jej poprawnego funkcjonowania, wykonują białka. Białka aktywne – zwane enzymami – pełnią ważne funkcje regulacyjne wewnątrz komórki, katalizując (czyli przyśpieszając, albo wręcz umożliwiając) reakcje chemiczne. Białka, to też podstawowy budulec z którego składają się nasze ciała. Białka to także hormony, pozwalające na informowanie i koordynowanie funkcjonowania wielu tkanek organizmu. Nie będzie przesadą stwierdzenie, że nie tylko składamy się głównie z białek — no i oczywiście wody! — ale, że w ogóle funkcjonujemy tylko dzięki nim.
Białek są niezliczone rodzaje. Ta niesamowita ich różnorodność bierze się z tego, że one same składają się z kolei z bardziej podstawowych, mniejszych "klocków" zwanych aminokwasami i te aminokwasy łączą się ze sobą w różnych kombinacjach. Każde białko to specyficzny ciąg aminokwasów, którego sekwencja determinuje biologiczne i chemiczne właściwości tego związku. Tak jak z niewelu rodzajów klocków LEGO® można stworzyć niezliczone formy i konstrukcje — albo z dwudziestu-paru liter alfabetu złożyć niezliczoną liczbę zdań — tak z niewielkiej stosunkowo liczby różnych aminokwasów — konkretnie dwudziestu — można stworzyć niemal nieskończenie wiele różnych białek, każde o innych właściwościach biologicznych i chemicznych.
I tutaj dochodzimy do sedna tajemnicy o tym, jak działa kod genetyczny. Otóż, ciąg nukleotydów, z którego składa się DNA, to nic innego jak zapis sekwencji aminokwasów w białkach, które komórka musi wyprodukować. Każda sekwencja trzech kolejnych nukleotydów – zwana kodonem — to przepis na użycie wybranego "klocka" aminokwasowego. Na przykład, ciąg nukleotydów C-T-A odpowiada aminokwasowi zwanemu leucyną, a A-G-C odpowiada serynie. Każdy kodon DNA, to odpowiadający mu aminokwas.
Translacja sekwencji DNA na sekwencję aminokwasów w białku (Ilustracja autora)
A więc kombinacje czterech zasad nukleinowych, czyli różne kombinacje czterech podstawowych "liter" kodu genetycznego – brane po trzy – odpowiadają specyficznej sekwencji aminokwasów w białkach, natomiast sekwencja aminokwasów determinuje biologiczne działanie białka i objawia się całą różnorodnością jaką widzimy w świecie żywym. Nie będziemy się tu dalej zagłębiać w szczegóły, które choć fascynujące, są skomplikowane. Dość powiedzieć – w bardzo dużym uproszczeniu – że kod genetyczny to po prostu przepis na białka, zaszyfrowany w postaci DNA.
DNA przechowywany jest w chromosomach, w jądrze komórkowym. Białka, z kolei, produkowane są w rybosomach, czyli strukturach wewnątrz komórki (w cytoplaźmie). Rybosomy to takie "fabryki białek" węwnątrz komórki. Jak więc informacja genetyczna wydostaje się z jądra i przekazywana jest do rybosomów?
mRNA
W tym celu wykorzystany jest drugi z nośników kodu genetycznego, przekaźnik tej informacji, czyli kwas rybonukleinowy (RNA), a w szczególności jego forma zwana informacyjnym RNA, a w skrócie mRNA (messenger RNA, dosł. RNA-goniec, zwany także matrycowym lub przekaźnikowym RNA). Informacja zakodowana w DNA nie jest bowiem bezpośrednio wykorzystywana w produkcji białek.
DNA nigdy nie opuszcza jądra komórkowego, gdyż jest to materiał zbyt cenny, a przy tym delikatny, który łatwo mógłby ulec uszkodzeniu w transporcie. Uszkodzenie zaś DNA miałoby daleko idące konsekwencje dla organizmu, bo oznaczałoby uszkodzenie fundamentalnych instrukcji życia. W przenoszeniu informacji do rybosomów pośredniczy zatem mRNA, który budowany jest w procesie transkrypcji w jądrze, czyli kopiowania informacji z nici DNA. Po opuszczeniu jądra, informacja zakodowania w mRNA odczytywana jest w procesie translacji w rybosomach, czyli przekładania czteroliterowego kodu genetycznego na język aminokwasów.
Transkrypcja i translacja materiału genetycznego - kanon genetyki molekularnej (Ilustracja autora)
Tak więc informacyjny RNA (mRNA) to też przepis na białko, ale już taki, który może być bezpośrednio wykorzystany do jego syntezy. DNA – przechowywany i chroniony przed uszkodzeniem w chromosomach – zawiera cenne informacje o tym jak zbudować białka. Białka pełnią większość funkcji w organiźmie, a do ich produkcji potrzebny jest pośrednik, mRNA, który jest kopią fragmentu genomu, służącą do produkcji już jakiegoś szczególnego białka. Można więc uważać mRNA za konkretny przepis na białko, podczas gdy DNA to pełna biblioteka wszystkich przepisów na wszelkie białka kiedykolwiek w życiu potrzebne do prawidłowego funkcjonowania organizmu.
Przeciętnie cząstka mRNA składa się z ok. 2-3 tysięcy nukleotydów, kodując w ten sposób cząsteczkę białka o długości do około tysiąca aminokwasów. Jest to więc długi łańcuch, a dla rozróżnienia, jego końce oznaczane są symbolami 3' (czyt. trzy-prim) i 5' (czyt. pięć-prim) — ich nazwy biorą się z ich struktury, ale nie musimy się w to zagłębiać.
Struktura mRNA: czapeczka na końcu 5'; UTR (UnTranslated Region) - region niekodujący; ogon poli-A - stabilizujący (Ilustracja autora)
Wystarczy nam wiedza, że mRNA składa się z genetycznego ładunku, a więc mniej lub bardziej długiego łańcucha nukleotydów (sekwecja kodująca), regionów niekodujących na obu końcach, a na końcu 5' jest specjalna struktura chemiczna zwana "czapeczką", czyli "kapem". Więcej o tym za chwilę, w kontekście udziału Polaków w badaniach.
Terapia genetyczna
Pisaliśmy o niedawno zmarłym polskim pionierze terapii genetycznej, który zajmował się przede wszystkim badaniami DNA. DNA – jako esencja życia – wydawałby się być idealnym celem ingerencji terapeutycznych, czyli naprawy tego, co nienależycie funkcjonuje w organiźmie. Jednak terapie z wykorzystaniem DNA napotykają na poważne trudności.
Terapeutyk dostarczany w postaci DNA z zewnątrz, aby mógł ulec ekspresji, musi najpierw przejść przez dwie bariery komórkowe (samą błonę komórki, oraz błonę otaczającą jądro komórkowe), wejść do jądra komórkowego i zintegrować się z naszym genomem – poniekąd, stać się częścią materiału genetycznego komórki – tak, aby w efekcie stać się matrycą do produkcji mRNA.
Nie tylko jest to trudne technicznie, ale mogłoby się zdarzyć, że starając się leczyć jedną, indukowalibyśmy inną chorobę, poprzez niezamierzone zmiany w treści lub interpretacji naszego genomu. Tak, jak wstawka lub usunięcie nawet pojedynczego znaku w zdaniu może zmienić jego znaczenie, tak wstawka lub utrata nawet pojedynczego nukleotydu w nici DNA może dramatycznie zmienić lub zaburzyć funkcjonowanie całej komórki.
Dodajmy w tym miejscu, na marginesie, że te problemy z wykorzystaniem DNA również udało się wstępnie przezwyciężyć i w przygotowaniu znajduje się kilka eksperymentalnych szczepionek na tej podstawie (m.in. szczepionka firmy Johnson & Johnson). Będziemy jeszcze o nich pisać, ale tutaj skupiamy się na szczepionkach opartych o mRNA.
Z drugiej więc strony, mRNA wystarczy, by tylko było dostarczone do cytoplazmy i tam już pełni swoją funkcję. Cząsteczka mRNA jest tylko stosunkowo krótkim fragmentem genomu, wyspecjalizowanym jako przepis na jedno konkretne białko. A więc mógłby to być idealny nośnik ograniczonej ilości bardzo specyficznej informacji — potencjalnie podstawa precyzyjnego i zindywidualizowanego leczenia różnych chorób.
Jest to nieco bardziej wyrafinowana metoda zapobiegania infekcji niż standardowa szczepionka konwencjonalna. Zamiast podawać antygen — i to często w postaci całego wirusa — i oczekiwać od układu odpornościowego odpowiedzi, daje się komórkom plan produkcji takiego antygenu, a więc fragmentu, po którego wyprodukowaniu układ odpornościowy może się "nauczyć" rozpoznawać intruza.
Trudności z mRNA
Badania nad mRNA prowadzono już od dawna. Biochemiczka węgierskiego pochodzenia, Katalin Karikó, zajmuje się tym już od 1978 r. Jej droga do sukcesu nie była łatwa, a wręcz usiana trudnościami, gdyż generalnie nie wierzono wtedy w powodzenie takich badań. Jednak – między innymi – dzięki jej odkryciom udało się pokonać główne trudności w uzyskaniu skutecznej szczepionki.
Przede wszystkim, mRNA jest z natury nietrwałe. Jest to jedna z najbardziej niestabilnych cząsteczek biologicznych, dość szybko rozkładana przez enzymy w cytoplaźmie. Przez to, podanie "nagiego" mRNA nie przynosi oczekiwanych rezultatów - jest po prostu nieskuteczne.
Poważniejszym problemem była immunogenność RNA, czyli jego zdolność do wywoływania silnej odpowiedzi odpornościowej prowadzącej do stanów zapalnych. A więc, nie tylko RNA łatwo się rozpada, ale powoduje silne reakcje alergiczne. To ma sens z punktu widzenia obronności organizmu przed zakażeniem "obcym" materiałem genetycznym, ale utrudnia wprowadzenie do komórki materiału terapeutycznego. Aby przeciwdziałać reakcji immunologicznej, trzeba było opracować technikę tworzenia specjalnej osłonki zbudowanej z różnego rodzaju lipidów wzmacniających stabilność tej cząsteczki. To właśnie ten unikalny lipidowy „płaszczyk” chroni RNA przed degradacją w wykorzystaniu terapeutycznym.
Dodatkowym problemem było to, że dostarczone z zewnątrz ("egzogenne") terapeutyczne mRNA musi konkurować o dostęp do komórkowej maszynerii produkującej białka z naturalnym ("endogennym") mRNA produkowanym w komórce — musi być więc bardziej efektywne, aby częściowo przejąć poniekąd tę maszynerię i doprowadzić do produkcji pożądanego białka.
Polski wynalazek
Modyfikacja składu cząsteczki mRNA — poprzez zastąpienie jednego, specyficznego atomu — spośród kilkudziesięciu tysięcy atomów normalnie składających się na nią — pozwoliła na zakamuflowanie egzogennego, terapeutycznego mRNA przed układem immunologicznym oraz czynnikami w cytoplaźmie, które nieustannie "czyszczą" komórkę z niepożądanych substancji.
Źródło: Chokniti Khongchum z Pixabay
Wynalazek Polaków, którymi kierował prof. dr hab. Jacek Jemielity z Uniwersytetu Warszawskiego, pozwolił na "przemycenie" mRNA do komórki, oraz uzyskanie większej jego skuteczności w porównaniu do mRNA endogennego. Wprowadzili oni subtelne modyfikacje chemiczne do jego cząsteczki, dzięki którym nabyła ona nowych, pożądanych właściwości. Warto wspomnieć, że polscy badacze byli wśród pionierów w tej dziedzinie. Zaczęło się to już od wczesnych lat 80-tych, kiedy to, na przykład, prof. Edward Darżynkiewicz prowadził badania nad strukturą mRNA na Uniwersytecie Warszawskim. Kiedy rozpoczynano te badania, w ogóle nikt nie myślał o jakimkolwiek zastosowaniu w terapii praktycznej.
Precyzyjnej ingerencji biochemicznej Polacy dokonali w regionie cząsteczki mRNA zwanym "kap 5’" — jest to miejsce, gdzie przyłączają się zarówno enzymy rozpoczynające produkcję białka, jak i te rozkładające mRNA, a więc jest to kluczowy marker tej cząsteczki. Normalnie mRNA jest aktywny dość krótko – enzymy komórki niszczą go w ciągu nawet kilku minut lub godzin, ale dzięki tej modyfikacji, dużo wolniej ulega rozkładowi. Wzrasta też znacząco ilość produkowanego na jego podstawie białka. Daje to możliwość praktycznego zastosowania zmodyfikowanej cząsteczki jako szczepionki przeciw nowotworom lub drobnoustrojom.
Profesor Jemielity najlepiej sam to opisuje:
Dzięki zastąpieniu jednego atomu tlenu atomem siarki w bardzo charakterystycznym elemencie tej złożonej biomolekuły, zwanym kapem (przeciętnej wielkości mRNA składa się przeciętnie z około 80 tysięcy atomów), udało nam się jednocześnie wydłużyć czas życia mRNA w komórce oraz zwiększyć jego konkurencyjność w stosunku do natywnego mRNA. Wszystko to skutkowało znacznym zwiększeniem efektywności procesu translacji, dzięki czemu z tej samej ilości mRNA powstawało znacznie więcej terapeutycznego białka. Taki przepis na niemal dowolne białko zawierający wspomnianą modyfikację możemy otrzymać metodami biochemicznymi w probówce, co czyni tę metodę uniwersalną i łatwą w użyciu. [4]
Nie tylko więc polskie wynalazki pozwoliły na uzyskanie pożądanych właściwości mRNA, ale znalazły się one u podstaw jego produkcji w ilościach wystarczających do praktycznego wykorzystania.
Ponieważ mRNA ma charakter bardzo uniwersalny — można, przy jego pomocy, zakodować dowolne białko — to sprawia, że liczba potencjalnych zastosowań tej techniki jest w zasadzie nieograniczona. Każde schorzenie wynikające z wrodzonego braku jakiejś niezbędnej do funkcjonowania substancji, może potencjalnie być leczone tą metodą. Zmiana "celu" z jednej choroby na drugą nie wymaga opracowania ani zidentyfikowania zupełnie nowego leku, a jedynie zmiany sekwencji nukleotydów mRNA.
Szczepionki prewencyjne przeciwwirusowe, to tylko jedno z zastosowań terapeutycznego mRNA. Następne w kolejce mają być ponoć lecznicze szczepionki przeciwnowotworowe, czy też terapie genetycznych różnych chorób rzadkich, na które w ogóle nie było lekarstwa do tej pory.
Polskie patenty
O sukcesie biochemików z Uniwersytetu Warszawskiego zrobiło się głośno pod koniec listopada 2016. Tutaj Polacy okazali się na szczęście przytomni pod względem praktyczno-biznesowym i – dzięki współpracy z amerykańskim Uniwersytetem Stanowym Luizjany (Louisiana State University, LSU) — doprowadzili uprzednio do opatentowania tego wynalazku, zarówno w Polsce, jak i w USA. Uzgodniono warunki współpracy i udziału UW we własności patentów — bo zgłoszono dwa, różniące się nieco technicznie. No i w końcu oficjalnie opublikowano rezultaty.
Był to przełom naukowy na skalę światową i nie trzeba było długo czekać, aby zainteresowały się nim inne ośrodki badawcze i firmy farmaceutyczne. Dr Robert Dwiliński, dyrektor Ośrodka Transferu Technologii przy Uniwersytecie Warszawskim, stwierdził, że odkrycie to można by porównać z wynalazkiem zastosowania radu i promieniotwórczości w medycynie:
Początkowo odkrycie to nie zostało docenione, ale po czasie okazało się, że miało gigantyczne znaczenie. Podobnie jest z naszymi badaniami nad mRNA, to wynalazek na skalę światową. [14]
Licencja, ale dla niektórych "kontrowersyjna"
Po dokonaniu odkrycia, Polacy szukali partnerów do praktycznego jego wykorzystania. Ponieważ wprowadzenie nowego rodzaju terapii – i to tak fundamentalnie różnego od dotychczas stosowanych – wiąże się z niewyobrażalnymi wręcz kosztami na badania kliniczne, liczonymi w miliardach dolarów, nikogo w Polsce – nawet państwa polskiego – nie byłoby stać na podjęcie takiego wyzwania. "Komercjalizacja nowego leku kosztuje około 2 miliardów dolarów. To więcej, niż wynosi roczny budżet na całą polską naukę." wyjaśnia prof. Jemielity.
Doszło więc do sprzedaży licencji za granicę. Sam wynalazek powstał już w 2005 roku, a w kolejnym roku było pierwsze zgłoszenie patentowe. Licencja została podpisana na przełomie 2010 i 2011 roku, a ostatecznie sprzedano ją za łączną sumę 610 milionów dolarów, z dodatkową klauzulą zapewniającą przyszłe dochody w miarę komercjalizacji produkcji i dalszego licencjonowania. Licencjodawca, a więc Uniwersytet Warszawski, ma w ten sposób zapewniony ciągły udział w dochodach ze swych wynalazków, wraz z innymi partnerami.
Jest to bodajże najbardziej spektakularny przykład komercjalizacji badań naukowych w Polsce, ale niekoniecznie dobrze przyjęty wówczas przez niewtajemniczonych. "Polski patent zarobił już 610 mln euro, ale... dla firmy z Niemiec. Pozbyliśmy się kury znoszącej złote jajka?" tak Gazeta Wyborcza zatytułowała swój artykuł z 2016 r (mylnie zresztą podając walutę tej wyceny) [2].
A w Internecie pojawiały się uszczypliwe uwagi tak jak, na przykład te, od nota bene anonimowego, komentatora jednego z portali: "Czyli klasyka. Polska uczelnia na coś wpadnie, a pieniądze robią na tym wszyscy, tylko nie polskie firmy..." Na całe szczęście, nie wszyscy podzielali ten – jakże polski – fatalizm. Zdarzały się też wypowiedzi w stylu: "Gratuluję i życzę dalszych sukcesów!", co może jednak napawać pewnym optymizmem.
BioNTech, czyli "Nowe Technologie Biofarmaceutyczne"
Po żmudnych negocjacjach, ostatecznie licencję na polski wynalazek sprzedano firmie niemieckiej, która była już wtedy przodującą placówką badań w tym zakresie, a o której cały świat na dobre usłyszał w 2020 r. Mowa oczywiście o firmie BioNTech (to zlepek Biopharmaceutical New Technologies), z siedzibą w Moguncji (Meinz), założonej w 2008 roku i kierowanej przez prof. Ugura Sahina z lokalnego uniwersytetu, zresztą imigranta tureckiego pochodzenia.
Miasto Moguncja jest skądinąd znane jako kolebka nowoczesnego drukarstwa, za sprawą niejakiego Gutenberga, ale teraz nabrała zupełnie nowego rozgłosu, jako kolebka jednej ze szczepionek przeciwkowidowych, na bazie mRNA. Szczepionki, której prawdopodobnie by nie było, gdby nie zespół Polaków z Uniwersytetu Warszawskiego.
W ogólnym rozrachunku, "rola firmy BioNTech była absolutnie kluczowa", mówi prof. Jemielity. I dodaje:
Są pionierami w rozwijaniu szczepionek przeciwnowotworowych opartych na mRNA. Zajmują się tym już od wielu lat. To oni identyfikują białko, które różni komórkę nowotworu od komórki zdrowej i na tej podstawie przygotowują mRNA do szczepionki. Bardzo im się spodobał nasz wynalazek: pierwszy raz widzieli pojedynczą modyfikację, która daje tak duży efekt. I dziś nie wyobrażam sobie, żeby ktokolwiek inny wycisnął z naszego wynalazku tyle, co oni.
BioNTech przeprowadził badania laboratoryjne. Kolejne lata to badania kliniczne na pacjentach, prowadzone przez tą firmę, które doprowadziły do sublicencji polskiego wynalazku dla potentatów na rynku farmaceutycznym, czyli takim potęgom przemysłu jak Sanofi-Pasteur z Francji, czy La Roche ze Szwajcarii. Każda taka sublicencja, to też pewne dodatkowe dochody dla Polski. BioNTech, ze swej strony, znaczącą część pieniędzy ze sprzedaży licencji przeznaczał na dalszy rozwój i badania szczepionek, w tym przeciwnowotworowych.
Dziś wszyscy już słyszeli o tym, jak to jeszcze potężniejsza firma Pfizer, przy współpracy z niemiecką BioNTech, jako pierwsza uzyskała zgodę na wykorzystanie nowatorskiej techniki mRNA do produckcji szczepionek przeciw COVID-19. Nikt już, niestety, w powszechnym przekazie nie zauważa roli polskich uczonych w budowę podwalin pod ten naukowy sukces.
Czy szczepionka na COVID jest rzeczywiście polska?
Po pierwsze, dr Jemielity sam chętnie przyznaje, że całe przedsięwzięcie udało się tylko dzięki współpracy z partnerami z Ameryki i z Niemiec. Polacy stworzyli wynalazek, był on jednak niewielkim elementem całej inicjatywy. Dziś za resztę odpowiedzialne są ogromne firmy farmaceutyczne, które mogą sobie pozwolić na wydatki związane z badaniami klinicznymi, wdrażaniem, produkcją i dystrybucją.
Źródło: hakan german z Pixabay
Profesor Jemielity wspomina:
Inwestycja w naukę jest inwestycją wysokiego ryzyka, bo nie wiemy kiedy przyniesie efekt. Może to być jutro a równie dobrze za 10 lat. Zdarza się, że niektóre wyniki badań zmieniają rzeczywistość całego społeczeństwa po 50 latach. Szacuje się, że 1 na kilkadziesiąt wynalazków udaje się skomercjalizować. Nasz przypadek trochę wymknął się statystyce.
Po drugie, BioNTech nie jest jedyną firmą, która zaangażowana jest w badania nad szczepionkami mRNA. "Drzewo genealogiczne" idei tej szczepionki ma wiele odmnóg i korzysta ona z dorobku wielu badaczy, z całego świata. Jako Polacy, możemy czuć się dumni, że gdzieś tam w istotnej gałęzi tego drzewa, która była jedną z głównych arterii prowadzących do skutecznego utworzenia takiej szczepionki, mieli swój znaczący udział polscy uczeni.
Kod wirusa
Badania, do których walnie przyczynili się polscy naukowcy, doszły w końcu do takiego poziomu, że na początku 2020 r, w obliczu pojawienia się nowego koronawirusa SARS-CoV-2, firmy farmaceutyczne właściwie były już gotowe do akcji. Wystarczyło tylko rozpracować genetyczny kod tego drobnoustroju, co udało się już w styczniu, i można było rozpocząć badania kliniczne nad nową szczepionką bazującą na mechaniźmie mRNA. Stąd, przede wszystkim, tak szybkie postępy nad jej zatwierdzeniem i produkcją.
Ci, którzy w tym roku robili szczepionki przeciwko temu koronawirusowi, polegali na informacjach o sekwencji opublikowanych przez chińskich naukowców na początku stycznia 2020 r.
powiedziała pani dr. Karikó, która dziś jest w ścisłym zarządzie firmy BioNTech.
Opublikowanie sekwencji DNA przez chińskich naukowców – z tego co wiadomo – nie tyle było w jakikolwiek sposób sankcjonowane lub nawet dozwolone przez rząd ChRL i przodującą tam partię, ale raczej było nieuzgodnioną z władzami humanitarną inicjatywą oddolną, dla dobra całej ludzkości. [30] Jedno jest pewne, było ono kluczowe dla szybkiego rozpracowania genetyki wirusa i przystąpienia do konstrukcji szczepionek na całym świecie.
Profesor Karikó świetnie podsumowuje też, na czym polega innowacyjność użycia mRNA w tworzeniu szczepionki:
Szczepionki [tradycyjne, przyp. aut.] zawierające zabite wirusy lub białka wirusowe wywołują jedynie przeciwciała. Tymczasem szczepionki mRNA, oprócz przeciwciał, również indukują komórkową odpowiedź immunologiczną, ponieważ kodowane białka wirusowe są syntetyzowane w komórce zaszczepionej osoby. To immunologiczne podwójne uderzenie: wstrzyknięte mRNA sprawia, że organizm dosłownie syntetyzuje te same białka, które syntetyzuje wirus, tak jakby to była próba generalna prawdziwej infekcji.
Tak więc, w przypadku tego rodzaju szczepionki, używa się kodu genetycznego drobnoustroju chorobotwórczego, takiego jak SARS-CoV-2, jakby przeciwko samemu sobie, z wykorzystaniem naturalnej obronności organizmu.
Pfizer czy Moderna?
BioNTech to tylko jeden z wielu graczy na szybko powiększającej się arenie badań nad szczepionkami mRNA. Drugą potężną siłą w tej dziedzinie okazała się Moderna Therapeutics, z siedzibą w Bostonie — a więc mieście znanym z takich, między innymi, potentatów nauki, jak uniwersytety Harvard czy MIT — firma, która rozpoczęła działalność w 2011 r, a więc też stosunkowo niedawno.
Można by uszczypliwie zauważyć, że Moderna, na początku swojej działaności, odnotowywała wielkie sukcesy przede wszystkim w zakresie propagandy i przyciągania kapitału inwestycyjnego, przy całkowitym braku jakichkolwiek widocznych rezultatów naukowych. Wydawała się działać mianowicie, przez dłuższy czas, tylko na bazie wielkich obietnic — i też w wielkiej tajemnicy, nie publikując swych wyników — ale dziś nikt już nie wątpi w rzeczywistą skuteczność jej wysiłków.
Ich szczepionka przeciw koronawirusowi, nazwana mRNA-1273, była wprawdzie pierwszą wyprodukowaną, ale drugą w kolejności oficjalnie dopuszczoną do stosowania. Ciekawostką może być to, że była dostępna już w dwa dni po ujawnieniu genetycznej sekwencji wirusa, 13 stycznia 2020. Aby ją skonstruować, zabrało nie więcej niż jeden weekend, a była gotowa jeszcze zanim pierwsze przypadki koronawirusa były wykryte w Stanach Zjednoczonych. Jest to najszybszy rozwój szczepionki w historii. [30] Oczywiście, polegając na jeszcze zupełnie niesprawdzonej i nowatorskiej technologii, nie mogła być dopuszczona do szerokiego stosowania aż do grudnia zeszłego roku, przegrywając zresztą w tym wyścigu z Pfizer/BioNTech o kilka tygodni.
Obie szczepionki różnią się budową chemiczną, sposobem wytwarzania substancji aktywnej, oraz sposobem dostarczania mRNA do komórek, ale niewątpliwie łączy je wspólny mechanizm działania.
Obie szczepionki wymagają dwóch zastrzyków w odstępie kilku tygodni. Osoby otrzymujące szczepionkę firmy Pfizer otrzymują dwie dawki w odstępie trzech tygodni, a osoby biorące szczepionkę Moderna dwie dawki w odstępie czterech tygodni.
Obie wymagają przechowywania i transportowania w bardzo niskich temperaturach — wszystko to z powodu nietrwałości cząsteczki RNA i otoczki lipidowej — choć ta Moderny, nie w aż tak ultra-niskich jak ta z BioNTech.
Jak bezpieczne są szczepionki mRNA?
Do końca, oczywiście, nie wiadomo. Przede wszystkim, ten rodzaj szczepionki nigdy wcześniej nie był używany, poza małymi próbami przeciwdziałania wirusowi Eboli. Niektórzy uważają, że tak naprawdę nie należy tego rodzaju preparatów nazywać szczepionkami, ponieważ różnią się one całkowicie od wszystkiego, co było przedtem. Jest to niewątpliwie nowy rodzaj biotechnologii.
Jest jak najbardziej możliwe, a nawet bardzo prawdopodobne, że jest to technologia całkowicie bezpieczna.
Jak napisano na temat szczepionki Pfizer/BioNTech w prestiżowym New England Journal of Medicine, "Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była niska i była podobna w grupach zaszczepionych i placebo. [...] Bezpieczeństwo przez średnio (medianę) 2-miesięcy było podobne jak w przypadku innych szczepionek wirusowych". [31]
Podobno, żadna z podanych cząsteczek mRNA nie może dostać się do jądra komórki, gdzie mogłaby zostać włączona do DNA, czego obawia się wielu ludzi. Jest to, pewnego rodzaju, kanon biologii molekularnej. Ale czy w ogóle — w przyrodzie — jest jakakolwiek możliwość, aby nastąpiła taka odwrotna transkrypcja? Otóż okazuje się, że jest, dzięki enzymowi zwanemu - niezbyt chyba odkrywczo - odwrotną transkryptazą, w który wyposażone są niektóre wirusy (tzw. retrowirusy). Ale, z kolei, SARS-CoV-2 do nich nie należy — jak wszyscy wiedzą, jest to koronawirus. Ale czy w ogóle wiemy już wszystko na temat procesu interpretacji kodu genetycznego? Na pewno nie.
Na naszą korzyść działa nietrwałość cząsteczek mRNA, które usuwane są z komórek błyskawicznie, tuż po wykonaniu przez nie zadania produkcji pożądanego białka. Po wykonaniu zadania mRNA ulega zniszczeniu, a długość jego życia w komórce jest z natury niewielka.
No coż, szczepionki mRNA są wynikiem ponad trzydziestu lat pracy wielu naukowców, w tym polskich, a jej bezpieczeństwo zostało przebadane w – choć przyśpieszonych – to, miejmy nadzieję, skrupulatnych badań klinicznych. A szczepienie daje nam odporność omijając, i to w sposób bardzo skuteczny, wszystkie problemy związane z zakażeniem samym wirusem.
Alergie i skutki długoterminowe
Czy terapeutyczny mRNA może wywołać kaskadę odporności i – na przykład – tzw. szok anafilaktyczny? Wstrzyknięcie w ramię nie różni się od jakiejkolwiek innej szczepionki, ale wskaźnik krótkotrwałych skutków ubocznych wydaje się wyższy niż, na przykład, w szczepionce przeciw grypie. [32] Jednak setki tysięcy ludzi otrzymało już te szczepionki, a żadna z nich nie zgłosiła żadnych poważnych problemów zdrowotnych, poza reakcjami alergicznymi, które są jak najbardziej uleczalne, przy zachowaniu pewnych środków ostrożności. W każdym razie, nikt jeszcze nie umarł z powodu tych szczepionek.
Foto: ThisisEngineering RAEng z Unsplash
Chyba największym dotychczas napotkanym problemem jest to, że składnik lipidowy szczepionki – ta ochronna osłonka wokół mRNA, która zapewnia mu większą trwałość – może wywoływać krótkotrwałe niepożądane odczyny po szczepieniu, takie jak uczucie zmęczenia lub bóle mięśni. Nasz organizm źle reaguje na związki lipidowe podawane domięśniowo, a taka jest właśnie droga podania szczepionki mRNA. Stąd pewne objawy uboczne po przyjęciu jednej z tych szczepionek. A więc to nie mRNA jest problemem, a jego "opakowanie".
Ale nadal musimy wziąć pod uwagę fakt, że mamy tu do czynienia z dość krótkim okresem badań. Zwykle, tworzenie bezpiecznych i skutecznych szczepionek zajmuje wiele, nawet dziesiątki lat. Teraz mamy do czynienia z preparatami, które wprawdzie, w swej istocie, badane były od trzydziestu, ale tak naprawdę już w kontekście tworzenia szczepionek, dopiero od kilku lat, a w kontekście szczepionek antywirusowych - zaledwie od roku.
Każdy z producentów, musi w ramach swego wniosku o dopuszczenie nowego leku przez stosowną agencję federalną USA (Food and Drug Administration, FDA), przedstawić wyniki bezpieczeństwa jego używania za... uwaga... niespełna dwa miesiące prób klinicznych tzw. trzeciej fazy (a więc przeprowadzanych na kilkudziesięciu tysiącach ochotników). Dwa miesiące to tak, na zdrowy rozum, chyba niedużo jak na takie przedsięwzięcie...
Nikt nie potrafi więc dziś – z pełną odpowiedzialnością – odpowiedzieć na pytanie, jakie będą długoterminowe skutki stosowania tych szczepionek. Czy nie będzie nadal żadnych powikłań choćby po dwóch, pięciu, czy dziesięciu latach od zaszczepienia? Badania trwają, i muszą z koniecznośći zabrać dwa, pięć, a nawet dziesięć lat — nie ma tutaj żadnych magicznych skrótów – ani gwarancji. Ryzyko jest zawsze. Na razie, wyniki napawają optymizmem, a korzyści wydają się zdecydowanie przeważać nad ewentualnymi skutkami negatywnymi. Czas pokaże jak jest naprawdę.
Szczepionki mRNA, ze względu na COVID-19, doczekały się gigantycznego dofinansowania badań — w tym, w poważnym stopniu ze strony rządu Stanów Zjednoczonych — i zaangażowania największych graczy branży farmaceutycznej (choć Pfizer, na własne życzenie, nie otrzymał federalnych środków na rozwój). Pozwoliło to na przezwyciężenie ogromnych normalnie problemów biurokratycznych i finansowych. Niektórzy sceptycy twierdzą, że ze zwzględu na pośpiech i stawkę finansową, badania kliniczne były skonstruowane tak, aby "musiały się udać".
Stąd, na przykład, Szwajcaria jest jeszcze bardzo ostrożna z zatwierdzaniem tych nowych szczepionek i, na razie, wstrzymuje się z tym, choć przygotowuje się już nawet tam plan masowych szczepień. Swissmedic, szwajcarski organ regulacji nad lekami, oświadczył, że nadal brakuje ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa, skuteczności i jakości. Dotarł do producentów, którzy przekazali dodatkowe dane ze swoich badań, i oczekuje się teraz jego ostatecznej decyzji. [33]
Kto powinien być szczepiony?
Czy wszyscy powinni przyjąć te szczepionki? Prawdopodobnie tak, jeśli chodzi o tych z największym zagrożeniem i ryzykiem śmierci, a więc, na przykład, osoby starsze, powyżej 65 roku życia, lub osoby z innymi czynnikami, dla których zwiększa się to ryzyko w połączeniu z zachorowaniem na COVID-19. Do nich zaliczają się osoby z problemami układu oddechowego, nadciśnieniem, rakiem, cukrzycą, ale także, jak się sądzi, osoby otyłe.
Źródło: Hakan Nural z Unsplash
Wszyscy bez wyjątku natomiast, powinni mieć możliwość swobodnego wyboru, a wybór ten powinien być podyktowany solidnymi wynikami badań naukowych — na które, niestety, przyjdzie nam trochę poczekać.
Póki co, szczepionek tak w Polsce, jak i w Stanach Zjednoczonych brakuje i są one racjonowane, ze względu na duży na nie popyt. Większość ludzi na świecie nie ma więc żadnego dylematu — szczepionek dla nich jeszcze po prostu nie ma.
Przyszłość szczepionek mRNA
Zanim jeszcze nawet ogłoszono pandemię, nauka już osiągnęła etap, z którego można było przyspieszyć prace nad szczepionką. To dlatego udało się ją opracować w tak krótkim czasie. Było to po prostu jak przestawienie zwrotnicy rozpędzonemu pociągowi i skierowanie go na inny tor: zamiast szczepionek przeciw nowotworom — szczepionka przeciw wirusowi — ale zasada ta sama.
Można się więc spodziewać, że to, co widzimy w zakresie szczepionek mRNA, to dopiero początek. Technika terapeutycznego mRNA będzie z całą pewnością wykorzystywana w medycynie do walki z innymi chorobami, nie tylko koronawirusem, i jeszcze o niej na pewno usłyszymy.
A na zakończenie, profesorowi Jemielitemu i całemu polskiemu zespołowi z Uniwersytetu Warszawskiego możemy tylko powtórzyć: "Gratulujemy i życzymy dalszych sukcesów!"
